1874年至1915年(格致书院时期)
格致书院的倡始者是当时的英国驻沪领事麦华陀，促成者是晚清重臣李鸿章。
格致书院有书院之名，但并非传统书院；设在租界，但并非租界公立学校；有传教士参与其事，但并非教会学校；含有官方资金，但并非官办学校。她是上海这个特殊城市的产物，是异质文化交织的结果，是近代中国最早中西合办，系统传播自然科学知识，培养科技人才的新型学堂之一。
主持格致书院的中外人士，徐寿、华蘅芳、王韬、徐建寅、赵元益与傅兰雅、伟烈亚力、林乐知、李佳白、潘慎文等，都是一时的科学人选。书院里陈列科学仪器、举办科学展览、开展科学演讲、讨论科学知识、进行科学普及，是晚清上海名副其实的科学活动中心。
同时，徐寿、华蘅芳、王韬、徐建寅、徐华封、赵元益、张焕伦、李平书、王一亭、马相伯等中方核心、中坚人士，都是史有定评的著名爱国人士，他们关切国事、革新教育、发奋著述、功绩显著。生员则多有关心西学与时事、批评专制主义、鼓吹仿效西方、实行宪政之议论，是清末民初上海滩爱国思潮的策源地之一。
1915年至1942年(格致公学时期)
英国人希廉、裴来先后任校长。
师生历经中国政局变幻、抗日战争爆发等时艰，以及租界教育向民国教育体系的演变。
刘崇本副校长持续十年，组织学生参与以东南历史文化名人命名的“四院”，缅怀前贤，爱我中华：它们分别是弘扬科学的（徐）光启院、传承语言及经学的（王）念孙院、学习历史及地理的（顾）炎武院、拓展文学的（归）有光院。
吴学谦、钟沛璋等进步学生建立了地下党支部，播撒革命火种。
1942年至1945年(特别市市立格致中学时期)
1941年底，日军占领公共租界，接受英美资产，控制了工部局。学校寄办于育才中学，半天上课，备受摧残。
1945年至1949年(市立格致中学时期)
1945年8月，日本投降。民国政府教育局成立，10月更改校名，任命周斐成为校长。
学校迁回原址，教学步入正轨。抗战胜利，学校集中了许多优秀教师，重点抓好自然学科、强化学生动手能力。
随时局变化，进步师生参与“反内战”活动，学生地下党和地下学联为迎接上海解放、保护学校作出积极贡献。
1949年5月至今(格致中学时期)
1949年5月，上海解放。10月，上海市人民政府成立，已参加格致中学接管工作的陈尔寿被正式任命为校长，为建设新民主主义教育的新思想、新秩序，壮大德才兼备的师资队伍，扩展办学规模，培养品学兼优学生等方面作了大量开拓性工作。
多年来，学校继承“爱国、科学”优良传统，弘扬“格物致知，求真务实”精神，形成了“全面发展、理科见长”的办学特色，为国家培养了大批优秀人才。朱镕基同志在上海市委书记、市长任内曾来校视察，肯定“格致中学重视德育非常好”，提出“一流的城市要有一流的教育”，高度评价学校以“三流的校舍、二流的设备、培养了一流的人才。”
学校薪火相传，在“人人都成为德育工作者”；“三从严、三过细”全面抓好学生行为规范；“第一课堂打基础，第二课堂出人才”，课内外双轨同步教学；“建设学习化学校，造就研究型教师”；“文化立校、学术兴校、管理强校”等方面均取得卓越成果。1958年即被定为上海市首批重点中学，2005年又被命名为上海市首批“实验性示范性高中”以及诸多荣誉。
高润华名誉校长曾当选第五、六、七届全国人大代表；现任校长张志敏系国家督学、上海市教育功臣和特级校长。